Гемохроматоз - избыток железа в организме

Гемохроматоз печени

Чем раньше диагностировано заболевание, тем больше вероятность избежать развития опасных для жизни заболеваний и увеличить продолжительность жизни до средней в популяции. Ранняя диагностика заболевания позволяет своевременно начать пожизненное лечение и уменьшить запасы железа в организме до нормы. Лечение начатое на более поздних стадиях заболевания, даже при наличии поражения внутренних органов,позволяет значительно улучшить прогноз заболевания. Все анализы необходимые для диагностики гемохроматоза можно сдать в нашем центре.

Врачи нашего центра имеют опыт консультирования и лечения пациентов с гемохроматозом.Для выведения избытка железа из организма чаще всего используются систематические кровопускания, иногда к ним добавляют препараты, связывающие железо. Пациентам рекомендуют диету со сниженным содержанием железа и полный отказ от алкоголя. Во время лечения и после него необходимо контролировать уровень сывороточного ферритина и насыщаемости трансферрина.

Пациент в результате лечения получит

Постепенное устранение симптомов и улучшение качества жизни.
Профилактику осложнений.
Повышение продолжительности жизни.
Устранение факторов риска.

Советы и рекомендации

Всем близким родственникам, больных наследственным гемохроматозом первого типа рекомендуем пройти в нашем центре скрининговое исследование для выявления этого заболевания, включающее определение уровня железа в крови и генетическое тестирование.

Справочная информация

Наследственный гемохроматоз

Наследственный гемохроматоз – это одно из самых распространенных заболеваний, выражающееся в чрезмерном всасывания железа в кишечнике. У людей, больных гемохроматозом, каждый день с пищей всасывается на 4 мг железа больше, чем необходимо. Лишнее железо начинает накапливаться в тканях и органах, постепенно с возрастом достигая токсических концентраций. Больше всего страдают при гемохроматозе печень, сердце, поджелудочная железа и эндокринные железы. Выделяют первичный (наследственный) гемахромматоз, который связан с мутацией гена HFE и встречается в 90% случаев, и вторичный, на фоне сопутствующей патологии других органов, чаще всего алкогольного и неалкогольного цирроза печени, патологии поджелудочной железы, системы кроветворения.

Основные симптомы

Гемохроматоз развивается постепенно. Клинические проявления заболевания развиваются обычно после наступления зрелого возраста, когда запасы железа в организме достигают 20-40 г и более. В начальной стадии заболевания длительное время пациент предъявляет периодические жалобы на выраженную общую слабость, похудание, боли в животе в правом подреберье, боли в суставах, сухость кожи, у мужчин-снижение половой функции.

В развернутой клинической стадии заболевание сопровождается развитием диабета, болезни сердца и суставов, циррозом печени, гиперпигментацией кожи и слизистых.

Механизм развития заболевания

Железо с одной стороны необходимый для жизнедеятельности микроэлемент, с другой стороны потенциально токсичное вещество, поэтому в норме всасывание железа строго регулируется. Здоровый взрослый человек с едой получает 10-15 мг железа в сутки и только 10 % всасывается в тонком кишечнике. При наследственном гемохроматозе происходят мутации генов, ответственных за производство белков, которые участвуют в обмене железа в организме. Недостаток этих белков нарушает баланс между поступлением и потерями железа и приводит к патологическому накоплению железа в органах и тканях и появлению свободного железа в крови.

Когда необходимо обратиться к врачу

у ваших родственников были случаи сочетания цирроза печени и сахарного диабета 1 типа;
в анализах неоднократно наблюдаются повышенные уровни гемоглобина, эритроцитов, железа и ферритина, трансферина;
у вас хроническая анемия, в лечении которой длительно применялись переливания крови
появилась необъяснимая пигментация кожи (кожа начинает приобретать темный бронзовый оттенок);
есть признаки заболевания печени невыясненной причины в сочетании с повышенным сахаром крови.

Осложнения

У больных гемохроматозом наблюдается высокий риск развития цирроза и рака печени.

Гемохроматоз – избыток железа в организме

Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет. Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн. Цели: максимально амбициозные.

Запись опубликована: 20.06.2020
Время чтения: 1 mins read

При гемохроматозе организм больного человека поглощает больше железа, чем необходимо, а вывести излишки не может. Железо накапливается в тканях и внутренних органах. Перегрузка организма этим элементом может привести к дисфункции или выходу из строя органов, в частности сердца, печени и части поджелудочной железы, ответственной за эндокринные функции.

Осложнения гемохроматоза включают артрит, диабет, цирроз печени, аритмию, сердечную недостаточность и усиление пигментации кожи.

Типы гемохроматоза

Существует два типа гемохроматоза: первичный – наследственный, передаваемый из поколения в поколение, и вторичный, вызванный другим основным заболеванием.

Наследственный гемохроматоз, также называемый первичным, является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний в США, где от него страдает около миллиона человек, большинство из которых белые. Наследственный гемохроматоз передается аутосомно-рецессивным наследованием, что означает, что для его передачи необходимы две неправильные копии гена.

Носителями одного видоизмененного гена являются около 1 из 10 белых людей, то есть у них есть копия гена HFE, связанная с наследственным гемохроматозом. Носители не подвержены перегрузке железом.

Примерно 1 из 300 белых людей имеет две мутированные копии гена HFE и подвержены риску перегрузки железом и проявления клинических симптомов. Однако большинство людей с двумя мутированными генами не имеют симптомов заболевания. Причина этого не была определена, и в настоящее время ведутся исследования, чтобы определить, сколько из этих людей заболеет.

Наследственный гемохроматоз поражает больше мужчин, чем женщин. Симптомы также появляются раньше у мужчин, обычно между 30 и 50 годами. Две другие редкие формы наследственного гемохроматоза – неонатальный и ювенильный гемохроматоз – могут вызывать значительную перегрузку железом у детей и молодых людей. Причина патологии – мутация в другом гене, называемом гемоувелином.

Небольшой процент случаев гемохроматоза вызван мутациями в генах, кодирующих другие белки, включая гемоувелин и рецептор трансферрина 2 и ферропортин, но результаты исследований для этих мутаций пока не доступны.

Вторичный гемохроматоз – это приобретенная перегрузка организма железом, которая может быть вызвана различными заболеваниями или клиническими состояниями, такими как хроническое заболевание печени, некоторые формы анемии, частые переливания крови и в редких случаях пероральные добавки железа.

‍Симптомы гемохроматоза

Около половины пациентов с гемохроматозом могут не иметь клинических симптомов или отмечать их спустя несколько лет после начала заболевания. Признаки переизбытка железа могут напоминать симптомы, характерные для других заболеваний, и различаться от человека к человеку.

Гемохроматоз - причины

Гемохроматоз – причины

Основные симптомы гемохроматоза:

усталость;
боль в животе;
больные суставы;
повышенный уровень сахара в крови и диабет;
нарушение функции печени и / или аномальные результаты печеночных проб;
снижение либидо, импотенция у мужчин;
аменорея у женщин;
проблемы с щитовидной железой;
слабость;
изменение оттенка кожи на серый или коричневый.

Диагностика

Цель обследования – выявление и диагностика гемохроматоза, оценка органов на предмет перегрузки железом и мониторинг эффективности лечения.

Анализ на насыщение трансферрином. Измерение количества железа, связанного с трансферрином – белком, транспортирующим железо. Увеличивается при наследственном гемохроматозе, но не специфичен для данного заболевания.
Анализ на ферритин. Тест, проводимый для оценки запасов железа в организме. Уровень может увеличиваться при наследственном гемохроматозе, но не является специфичным для данного заболевания. У людей с геном наследственного гемохроматоза нормальный уровень означает низкий риск развития заболевания.
Печеночная панель – группа тестов, выполняемых для оценки функции печени.
Биопсия печени – в некоторых случаях диагноз подтверждают, проверяя образец печени на наличие железа.
Генетические тесты – они могут быть выполнены в качестве помощи в подтверждении диагноза наследственного гемохроматоза.

Большинство случаев (около 80-90%) вызваны мутацией C282y гена HFE. Наличие мутации C282y не всегда является синонимом развития заболевания, а скорее указывает на повышенный риск, которому более подвержены мужчины.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Иногда проводится для оценки количества железа, накопленного в печени.

Чтобы определить гемохроматоз, сначала определяют уровень железа в крови и общую железосвязывающую способность, а затем рассчитывают насыщение трансферрина. Часто требуется также измерять содержание ферритина в сыворотке, чтобы оценить накопление железа в организме и рассчитать степень перегрузки железом. Результаты обоих исследований у пациентов с гемохроматозом будут повышены.

Диагноз заболевания обычно подтверждается генетическим тестированием или в некоторых случаях биопсией печени.

Лечение гемохроматоза

Цель лечения – уменьшить количество железа в организме и поддерживать его на уровне, близком к нормальному, минимизировать необратимое повреждение органов и лечить осложнения. При вторичном гемохроматозе лечение должно также применяться к основному первичному заболеванию.

Лечение гемохроматоза подразумевает регулярную сдачу около половины литра крови, чтобы уменьшить накопление железа. Частота и продолжительность лечения зависят от степени перегрузки железом. Недавно Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило возможность использования крови, взятой у пациентов с гемохроматозом, для переливания крови.

Наследственный гемохроматоз – неизлечимое заболевание, но его можно эффективно контролировать на протяжении всей жизни. При вторичном гемохроматозе сдача крови не всегда необходима, может быть достаточно лечения основного заболевания.

Также доступны пероральные препараты, которые связывают избыток железа и облегчают его выведение. Их роль в лечении гемохроматоза еще не до конца понята, поэтому в настоящее время предпочтительным методом лечения является флеботомия.

Поражения печени при гемохроматозе: клинические проявления и диагностика

Для цитирования: Сквoрцoв В.В., Гoрбaч А.Н. Поражения печени при гемохроматозе: клинические проявления и диагностика // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 1. С. 74–78.

Аннотация
Статья
Ссылки
Английский вариант

В данной статье приведены сведения об этиопатогенезе гемохроматоза, представлена клиническая симптоматика заболевания, а также методы лабораторной и инструментальной диaгнoстики, oснoвные подходы к терапии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гемохроматоз, перегрузка железом, трансферрин, ферритин, флеботомия, хелаторы

Гемохроматоз – наследственно обусловленное или приобретенное заболевание из группы болезней накопления, характеризующееся нарушением обмена железа с его патологически высоким депонированием в жизненно важных органах, в частности печени [1]. Синдром перегрузки железом может самостоятельно вызывать патологию печени или способствовать прогрессированию уже имеющихся хронических диффузных заболеваний печени [2].

Перегрузка железом (гемосидероз) – патофизиологический процесс, связанный с формированием отложений гемосидерина (темно-желтого пигмента на основе оксида железа). Гемосидероз начинается прежде всего в тканях печени, впоследствии затрагивает другие ткани организма (почки, сердце, головной мозг и др.). Гемосидероз стимулирует развитие провоспалительных реакций, интенсификацию окислительного стресса (в том числе перекисного окисления липидов), повреждение паренхимы органов с развитием фиброза [3].

Диагноз чаще устанавливается на стадии сформированного гемохроматоза – при циррозе, кардиопатии и/или диабете, наличии фенотипических признаков перегрузки железом – гиперферритинемии (> 200 нг/мл у женщин и > 300 нг/мл у мужчин), сатурации трансферрина (> 45%).

Возможности лечения на стадии сформированного гемохроматоза, когда уровень ферритина превышает 1000 нг/мл, ограниченны, поскольку гемосидерин, представляющий собой деградированный ферритин, удалить из тканей крайне сложно [4].

Основная проблема дифференциальной диагностики синдрома перегрузки железом – установление первичного характера избыточного накопления железа. Помимо постановки диагноза у конкретного больного подтверждение первичного (наследственного) характера заболевания определяет необходимость проведения обследования и профилактики развития заболевания у родственников [5].

Эпидемиология

Высокая частота встречаемости наследственного гемохроматоза (по некоторым данным, до восьми случаев на 1000 населения) предполагает гетерозиготное носительство патологического гена у 10–13% населения. В России диагноз наследственного гемохроматоза устанавливают крайне редко либо не устанавливают вовсе, что объясняется значительной фенотипической гетерогенностью заболевания и отсутствием патогномоничных симптомов [5].

Гемохроматоз диагностируется у мужчин в 5–10 раз чаще, чем у женщин. Меньшая частота выявления заболевания у женщин обусловлена, в частности, менструальными кровопотерями. У мужчин заболевание обычно диагностируют в возрасте 40–60 лет, у женщин – после менопаузы [5]. Ювенильный гемохроматоз манифестирует в молодом возрасте (10–30 лет) и характеризуется выраженным синдромом перегрузки железом, сопровождается быстро прогрессирующими признаками поражения печени и сердца. Частота клинически манифестных форм поражения печени при гемохроматозе в популяции – два случая на 1000 жителей [6].

Этиопатогенез

Первичный гемохроматоз (наследственный, классический, бронзовый диабет, пигментный цирроз печени, синдром Труазье – Ано – Шоффара) обусловлен многочисленными генетическими мутациями. Вторичный гемохроматоз диагностируется у 20% детей вследствие гемотрансфузий и длительного лечения препаратами железа, а также у 40% больных диффузными заболеваниями печени [1, 3, 7]. Синдром перегрузки железом усугубляет течение заболеваний печени, к которым железо имеет тропизм: вирусного гепатита, цирроза печени и портальной гипертензии, алкогольного и неалкогольного стеатогепатитов, болезни Вильсона и других хронических диффузных заболеваний печени (таблица) [1, 8].

Состояния, сопровождающиеся повышением накопления железа клетками печени

Болезни печени влияют на все метаболические процессы в организме, в том числе на обмен железа. В печени синтезируется большинство белков – переносчиков железа (трансферрин, aпoферритин, ферропортин), белков-регуляторов (пептидгепсидин). Кроме того, печень является основным депо железа. При перегрузке железом именно печень страдает в первую очередь, поскольку железо становится мощным эндогенным индуктором свободнорадикального окисления (реакция Фентона), которое приводит к разрушению клеточных мембран и гибели клеток. При этом повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста бета-1 усиливает синтез коллагена, что способствует развитию соединительной ткани в печени, то есть фиброза и цирроза [6, 9].

Классификация и клинические проявления

Клинические проявления гемохроматоза полиморфны и неспецифичны, причем у всех больных независимо от формы выявляются патологические изменения в печени, приводящие к ее увеличению. Нередко у больных гемохроматозом при патологии печени ошибочно диагностируют реактивный и криптогенный гепатит [1].

Симптомы поражения печени обнаруживаются либо случайно, либо на стадии цирроза и его осложнений, что знаменует неблагоприятный исход заболевания [6, 10].

Преобладание признаков поражения определенных органов и систем послужило основанием для выделения четырех клинических форм наследственного гемохроматоза [5, 6, 11]:

HFE (классическая форма) – наиболее распространенный тип гемохроматоза, связанный с мутациями гена HFE в 6-й хромосоме; наблюдается классическая триада признаков (сахарный диабет, цирроз печени и пигментация кожных покровов), часто в сочетании с симптомами поражения сердца и эндокринных желез, на фоне повышения сывороточных показателей обмена железа;
HFE 2 (ювенильная форма). Данная форма встречается редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутации при этом типе гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез в печени гепсидина, который модулирует метаболизм железа через уменьшение кишечной абсорбции железа, замедление его высвобождения из депо в печени и регулирование захвата железа ретикулоэндотелиальными клетками. Как правило, первые признаки болезни – упорная боль в животе в сочетании с отставанием полового развития и признаками поражения печени и миокарда (нарушения ритма и проводимости);
HFE 3 (гемохроматоз 3-го типа). Генетическую основу гемохроматоза 3-го типа составляют мутации гена HJV, кодирующего синтез рецептора трансферрина 2-го типа, который является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, клинически мало отличается от классической формы;
HFE 4 (аутосомно-доминантный гемохроматоз). При этом типе заболевания железо откладывается преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе. Значительные отложения железа обнаруживают в клетках Купфера, что определяет наличие в клинической картине признаков поражения печени. Клинический дебют приходится обычно на пожилой возраст.

Отдельно выделяют 5-й тип гемохроматоза – неонатальный. Заболевание характеризуется задержкой внутриутробного развития и дебютирует быстро прогрессирующими симптомами печеночной недостаточности, приводящими к летальному исходу вскоре после рождения [6, 11].

Накопление железа проходит несколько этапов: от бессимптомного периода перегрузки железом до формирования полиорганной недостаточности [1].

Клинические стадии развития первичного гемохроматоза

Выделяют несколько стадий развития первичного гемохроматоза:

латентную – наличие генетического дефекта в отсутствие синдрома перегрузки железом. На данном этапе происходит постепенное накопление железа;
бессимптомную – отсутствие клинических проявлений заболевания с лабораторными признаками синдрома перегрузки железом;
синдром перегрузки железом с ранними симптомами. Клиническая картина малоспецифична и характеризуется признаками астенического синдрома;
синдром перегрузки железом с поражением органов-мишеней. Наблюдаются признаки поражения отдельных органов (признаки внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, панкреатогенного сахарного диабета, сердечной недостаточности и аритмий, поражения гипофиза, надпочечников, гипогонадизм и др.).

Обычно гемохроматоз с выраженными симптомами диагностируют у мужчин старше 40 лет. Характерные жалобы: слабость, вялость, боль в животе и суставах, меланодермия, снижение либидо. HFE-ассоциированный гемохроматоз отличают симметричные артропатии, поражающие сложные суставы. Специфично повреждение проксимальных суставов фаланг, пястно-фаланговых сочленений, запястий, коленей и межпозвоночных суставов. К важным клиническим проявлениям заболевания относятся гепатомегалия, цирроз, диабет и поражение кожи [8].

Гемолитическая и ятрогенная трансфузионная перегрузка железом клинически протекает намного тяжелее, приводит к поражению сердца, печени (вплоть до цирроза) и полиорганной недостаточности уже в детском возрасте, требует назначения хелаторов железа и обычно не вызывает диагностических трудностей [9].

Диагностика

Последнее время наблюдается трансформация клинической картины гемохроматоза: реже встречаются больные с классической клинической триадой, описанной Dutournier в 1885 г., чаще заболевание диагностируют на доклинических стадиях, когда основные симптомы болезни отсутствуют [5].

Диагностика основана прежде всего на клинической симптоматике в сочетании с наследственной предрасположенностью. В процессе сбора анамнеза выявляют клинические признаки гемохроматоза. При их наличии проверяют биохимические параметры повышения уровня железа [8].

Обмен железа определяется при исследовании пяти основных диагностических маркеров [2, 9, 12]:

железо сыворотки крови (уровень повышен в большинстве случаев, но не всегда);
ферритин (у мужчин > 300 мкг/л, у женщин > 200 мкг/л);
трансферрин;
общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖССС) ( 45%. При клинически сформированном наследственном гемохроматозе СНТЖ приближается к 100% и даже превышает этот порог [9, 12].

Общеклиническое и биохимическое исследования крови также должны включать общий анализ, протеинограмму, определение билирубина и его фракций, анализ активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, церулоплазмина.

Молекулярно-генетическое исследование с целью верификации диагноза наследственного гемохроматоза проводится больным [13], а также их близким родственникам с подтвержденным наследственным гемохроматозом. Диагноз можно считать установленным, когда пациент является гомозиготным носителем C282Y или сложным гетерозиготным носителем C282Y/H63D. В этих случаях проведение биопсии печени обычно не требуется.

Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D в сочетании с признаками перегрузки железом, гепатодепрессии, повышенной активностью сывороточных аминотрансфераз требуют проведения пункционной биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата и окраской реактивом Перлса (берлинской лазурью) на содержание железа в гепатоцитах, а также биохимическим анализом концентрации железа в ткани печени (Liver Iron Content, LIC) [6, 7, 13]. Степень активности патологического процесса в биоптате печени определятся по индексу гистологической активности по классификации Кноделя [1]. Уровень железа в биоптатах выше 70 мкг на 1 г нативной печени считается патологическим.

Несмотря на то что биопсия печени может предоставить весьма ценную информацию, она является инвазивным методом исследования и связана с определенным риском осложнений [8].

Важными инструментальными исследованиями остаются ультразвуковое исследование органов брюшной полости, радиоизотопное сканирование печени с технецием (99mTc), магнитно-резонансная томография печени и сердца в Т2-взвешенном режиме (выявляет накопление железа в этих органах на доклинической стадии) [7, 14, 15].

Целями лечения гемохроматоза являются удаление из организма избыточного количества железа и профилактика осложнений заболевания (сахарный диабет, печеночная недостаточность, кардиомиопатия) [5].

Пациенты с гемохроматозом должны соблюдать определенный диетический режим, предполагающий ограничение потребления продуктов, богатых железом (мясо, гречневая крупа, яблоки, гранаты) и витамином C, исключение из рациона алкоголя, особенно красного вина. Кроме того, не рекомендуется принимать поливитаминно-минеральные комплексы и биологически активные добавки, содержащие железо и витамин C [5, 6, 10, 16].

Флеботомия (кровопускание, венесекция) позволяет удалить избыток железа без значительных побочных эффектов. Начало лечения кровопусканием до развития цирроза способно снизить заболеваемость и смертность [8]. Регулярная флеботомия считается самым эффективным и безопасным методом лечения гемохроматоза. Лечебное кровопускание (500 мл крови), позволяющее вывести 250 мг железа с каждой процедурой, должно проводиться еженедельно. Снижение гематокрита после каждого сеанса флеботомии не должно превышать 20% (рекомендации Американской ассоциации заболеваний печени). С учетом того что лечение носит пожизненный характер, венесекции проводят 4–6 раз в год [5, 6, 8, 10].

Эффективность флеботомии оценивают по уменьшению астенического синдрома, гепатомегалии, пигментации кожи, улучшению лабораторных показателей (снижение гиперферментемии, компенсация углеводного обмена).

Среди других методов лечения гемохроматоза – плазмаферез, цитаферез и гемосорбция. Они также направлены на выведение из организма избытка железа [6].

Хелаторная терапия

Хелаторы – лекарственные средства, способные связывать и выводить из организма избыточное железо. Согласно современной концепции, пациенты, получающие систематические заместительные трансфузии эритроцитарной массы, нуждаются в адекватной хелаторной терапии, направленной на снижение уровня токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве, общих запасов железа в организме и, как следствие, предотвращение токсических эффектов свободного железа [5, 7, 8, 17].

Терапия хелаторами (дефероксамина мезилат) играет менее важную роль при лечении наследственного гемохроматоза, чем кровопускание, и может сопровождаться побочными эффектами. Применение хелаторов позволяет удалять значительно меньшее количество железа (не более 100 мг в неделю).

Дефероксамин (Десферал) применяют в дозе 1 г/сут внутримышечно. Наиболее рациональным считается использование деферазирокса (Эксиджада). Препарат выпускается в форме таблеток для перорального применения и содержит 125, 250 или 500 мг деферазирокса. Эксиджад является пероральным препаратом, селективно связывающим железо (например, радикалы Fe 3+ ) [5, 8, 17].

У пациентов, которым была проведена ранняя диагностика гемохроматоза и начато своевременное адекватное лечение, прогноз благоприятный. В случае поздней диагностики заболевания, при наличии цирроза печени, сахарного диабета, кардиомиопатии прогноз определяется тяжестью этих необратимых осложнений. Пятилетняя выживаемость пациентов с гемохроматозом достигает 93–72% (18% в отсутствие лечения), десятилетняя – 77–47% (0–6% в отсутствие лечения) [6].

Почти у 30% больных гемохроматозом развивается рак печени. Риск его появления у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции, не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения. Данное обстоятельство определяет необходимость проведения скрининга гепатоцеллюлярной карциномы один раз в шесть месяцев (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография, концентрация альфа-фетопротеина) [5, 10].

Гемохроматоз (бронзовый диабет)

Обращаем ваше внимание! Эта статья не является призывом к самолечению. Она написана и опубликована для повышения уровня знаний читателя о своём здоровье и понимания схемы лечения, прописанной врачом. Если вы обнаружили у себя схожие симптомы, обязательно обратитесь за помощью к доктору. Помните: самолечение может вам навредить.

Гемохроматоз (бронзовый диабет) Почему гемохроматоз называют бронзовым диабетом. Как наследственное заболевание с избыточным накоплением железа влияет на организм человека. Какие методы включает диагностика гемохроматоза, если симптоматика стерта. Лечение и диета – от каких продуктов нужно отказаться и почему

Гемохроматоз, или бронзовый диабет — это преимущественно наследственное заболевание с избыточным накоплением железа в организме. Название «бронзовый» связано с характерным оттенком, который приобретают кожа, слизистые оболочки и внутренние органы из-за чрезмерного отложения гемосидерина — пигмента, содержащего железо. Со временем заболевание вызывает массовую гибель клеток органов: сильнее всего поражаются печень, сердце и поджелудочная железа.

Болезнь встречается достаточно редко. Например, в США гемохроматоз находят у 5 человек из 1000. Носителями аномального гена являются около 10% населения Земли: они не болеют гемохроматозом, но могут передать дефектный ген своим детям.

Причины гемохроматоза

Основная причина болезни — это мутация гена, который отвечает за формирование сигнала о дефиците железа в организме. Получив ложный сигнал, эритроциты начинают усиленно вырабатывать железосвязывающий белок, а клетки 12-перстной кишки — абсорбировать железо в кишечнике. Считается, что для развития заболевания у человека должно быть два аномальных участка хромосомы — от матери и отца. Но известны случаи, когда носители сразу двух мутантных генов оставались здоровыми, а у людей с одним дефектным геном наследственный гемохроматоз развивался в полной мере.

При гемохроматозе организм накапливает около 0,5-1 грамма железа в год. Манифестация (проявление) заболевания происходит после накопления более 20 граммов, но чаще это случается при накоплении 40-50 граммов микроэлемента, то есть уже в среднем возрасте.

Сначала железо откладывается в виде ферритиновых комплексов (железо + белок). Со временем весь ферритин оказывается связанным: тогда железо, будучи активным окислителем, начинает разрушать клетки. В печени это вызывает цирротические изменения вплоть до ракового перерождения клеток.

Гораздо реже встречается вторичный гемохроматоз — заболевание, причиной которого является избыточное поступление железа в организм при:

неоднократном переливании крови;
бесконтрольном приеме препаратов железа;
болезнях крови;
алкогольном циррозе печени; ;
раковых опухолях.

Виды гемохроматоза

При классификации гемохроматоза в первую очередь учитывают происхождение болезни: первичный (наследственный) или вторичный (приобретенный).

Первичный гемохроматоз бывает 4-х типов:

классический (95% случаев);
ювенильный (детский);
с мутацией трансферрина (белка-переносчика железа);
с неклассической формой наследования.

Вторичный процесс возможен:

у младенцев — неонатальный;
после переливания крови — посттрансфузионный;
после приёма лекарств — медикаментозный;
нарушения обмена железа — метаболический.

Симптомы гемохроматоза

Пока железо накапливается в организме, но его общее количество не превышает 20 граммов, признаки болезни отсутствуют. Когда ткани оказываются перегружены, возникают начальные проявления гемохроматоза, но они не специфичны (т.е. характерны для разных заболеваний). Только на поздней стадии гемохроматоз характеризуется обширным и тяжелым повреждением органов, а также изменением пигментации кожи и слизистых 1 .

общая слабость
быстрая утомляемость
низкое половое влечение у мужчин
скудные менструации у женщин (аменорея)
разрушение костей (остеопороз)

Кожа темнеет в открытых местах, промежности, подмышечных складках. Классическим проявлением гемохроматоза является увеличение печени. Орган становится болезненным и плотным, пациенты жалуются на тяжесть и дискомфорт в правом подреберье.

Затем из-за развития цирроза орган уменьшается, но появляются признаки печеночной недостаточности:

желтуха
отеки
похудение
синяки, кровотечения из носа, десен
расширенные вены на животе

Почти у 80% больных гемохроматозом нарушается образование гормонов: как правило, щитовидной железы, гипофиза головного мозга, половых. Типично развитие сахарного диабета из-за снижения образования инсулина в поджелудочной железе.

Кальций при гемохроматозе усиленно вымывается из костей и откладывается в области суставов в кистях рук, коленях, зонах межпозвоночных дисков. Поражения сердца протекают в виде нарушения ритма, сердечной недостаточности с отеками, одышкой, учащенным сердцебиением.

Диагностика гемохроматоза

Первичные анализы крови на гемохроматоз и обследование может назначить гастроэнтеролог, гепатолог или терапевт. Лечение болезни проводится в зависимости от симптоматики: при отсутствии клинических проявлений оно не требуется, достаточно наблюдаться у терапевта.

При преобладании симптомов повреждения печени пациента ведет гепатолог. Также могут потребоваться консультации кардиолога, эндокринолога, ревматолога, дерматолога, уролога или гинеколога.

Выявить гемохроматоз помогает биохимический анализ крови, в котором при болезни обычно повышены три показателя:

сывороточное железо;
насыщение трансферрина (не менее, чем на 45% выше нормы);
ферритин (более 300 нг/мл).

Состояние печеночной ткани обычно оценивают при помощи УЗИ, МРТ. Дополнительно проводят ЭКГ и эхокардиографию, УЗИ поджелудочной и щитовидной желез.

Диагностика первичного гемохроматоза обязательно включает консультацию генетика. Генетический анализ также требуется при сомнениях в происхождении болезни (наследственный или приобретенный тип заболевания).

Из-за стертой симптоматики гемохроматоза необходима дифференциальная диагностика (уточнение диагноза) с алкогольной и неалкогольной болезнью печени 2 .

Один из специфических анализов на гемохроматоз — это количественная флеботомия (кровопускание). Из вены забирают определенный объем крови 1-2 раза в 7-10 дней. Если гемохроматоза нет, развивается анемия.

Лечение гемохроматоза

Лечение гемохроматоза включает несколько направлений: диета, выведение избытка железа, симптоматическая терапия. Диета при гемохроматозе строится на ограничении употребления мяса, субпродуктов (печень, почки), легкоусвояемых углеводов (сахар, мучное).

Рекомендуется также ограничить употребление растительных продуктов, богатых железом (гречневая крупа, свекла, яблоки, шпинат) и витамином С (цитрусовые, болгарский перец, шиповник). Пациенты с повреждением печени должны полностью отказаться от алкоголя.

Вывести избыток железа помогают кровопускания или методы аппаратного очищения крови: цитаферез, плазмаферез, гемосорбция. Для связывания ионов металла вводят препараты дефероксамина.

Чтобы помочь работе печени, защитить ее клетки от разрушения, используют препарат Урсосан. Он прошел многочисленные клинические исследования, показал свою эффективность в лечении цирроза, предупреждении ракового перерождения печеночной ткани 3 . Этот препарат улучшает функции печени, снижая проявления печеночной недостаточности. Поэтому Урососан включают при наследственном гемохроматозе в клинические рекомендации для пациентов. Его применяют и при вторичных формах болезни в комплексном лечении.

Профилактика гемохроматоза

Так как первичный гемохроматоз передается по наследству, необходимо обследование кровных родственников больного в возрасте до 20-30 лет. Это помогает своевременно выявить болезнь и предупредить развитие ее осложнений — цирроза, диабета, недостаточности функций сердца и печени.

1 Еремина Е. Ю. «Гемохроматоз в практике клинициста». Журнал «Медицинский альманах», 2015 г

2 Луговкина Е. А. и соавторы. «Латентное течение первичного гемохроматоза у пациента 36 лет: клиническое наблюдение». Журнал «Лечебное дело», 2013 г

3 Сурхаева М.И. «Обратное развитие фиброза при циррозе печени: клиническое наблюдение». Журнал «Бюллетень медицинских интернет-конференций», 2015 г

Гемохроматоз. Пигментный цирроз. Бронзовый диабет.

Зиновьева Евгения Николаевна

У этого заболевания множество названий, но за этой многоликостью прячется опасный враг. Заболевание относительно редкое и требующее исключительного опыта и особого подхода в терапии.

Гемохроматоз – (пигментный цирроз, бронзовый диабет) – HLA-ассоциированное полисистемное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, обусловленное генетическим дефектом, который приводит к повышенному всасыванию железа в ЖКТ.

Развитие заболевания связано с избыточным накоплением железа в организме, что проявляется поражением печени, поджелудочной железы, сердца, кожи, суставов, гипофиза.

В развернутой стадии заболевания наблюдаются такие симптомы, как: серые кожные покровы и коричневая пигментация (в области конечностей, лица, шеи и половых органов), сахарный диабет, цирроз печени, хроничечная почечная недостаточность артропатии, импотенция.

Диагноз гемохроматоза устанавливается на основании характерной клинической симптоматики, оценки параметров метаболизма железа (повышение уровней железа и ферритина сыворотки крови; снижение показателей общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина); результатах генетического тестирования, данных биопсии печени.

Лечение гемохроматоза направлено на удаление из организма избыточного количества железа (с помощью кровопусканий, при применении дефероксамина) и на профилактику возникновения осложнений заболевания.

Выделяют первичный и вторичный гемохроматоз:

Первичный (наследственный) гемохроматоз – заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся нарушениями метаболизма железа. Они заключаются в аномалии регуляции захвата железа клетками слизистой оболочки ЖКТ, что приводит к его неконтролируемой абсорбции и отложению в печени, коже, сердце, суставах, гипофизе с последующим повреждением клеток и разрастанием соединительной ткани. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon (в 1922 г.). Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения.

В настоящее время известно 5 мутаций, детерминирующих появление этого заболевания.

Типы наследственного гемохроматоза:

Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (локус 6p21.3): C282Y (замена цистеина в положении 282 на тирозин) и H63D (замена гистидина в положении 63 на аспарагин). Ген детерминирует синтез HFE-белка, который представляет собой гликопротеин (ММ= 37 235 дальтон), сходный по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости 1 класса.

Мутации гена HFE приводят к усилению всасывания железа в ЖКТ и его накоплению в тканях организма, что приводит к нарушению функций печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза. Однако клинические проявления заболевания возникают только у половины гомозигот с мутацией C282Y.

Мутации при этом виде гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез одного из белков, участвующих в метаболизме железа – гепсидина. Гепсидин синтезируется в печени. Он ингибирует абсорбцию железа в ЖКТ и тормозит мобилизацию этого микроэлемента из депо в печени. Во многих случаях при ювенильном гемохроматозе обнаруживаются мутации в гене, расположенном на 1 хромосоме (локус 1q21) и ответственном за синтез гемоювелина.

Ювенильный гемохроматоз встречается редко. Заболевание манифестирует в возрасте 10-30 лет.

Генетическую основу заболевания составляют мутации гена HJV(локус 7q22), кодирующего синтез рецептора трансферрина-2 (TfR2). Клинические проявления у пациентов с гемохроматозами 2-го и 3-го типов идентичны. Было установлено, что рецептор трансферрина-2 является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Поэтому у большинства гомозиготных пациентов с мутациями гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина-2, уровни гепсидина крайне низкие.

Клиническая симптоматика аутосомно-доминантного гемохроматоза сходна с той, которая наблюдается при гемохроматозе 1-го типа: перегрузка организма железом, сопровождающаяся развитием цирроза печени, сахарного диабета, импотенцией (у мужчин) и аритмиями.

У пациентов обнаруживается мутация A77D (превращение аланина в аспарагиновую кислоту) в гене SLC40A1 (локус 2q32), кодирующем синтез транспортного белка ферропортина. Возраст начала заболевания превышает 60 лет у мужчин и 70 – у женщин. Отличительными клиническими чертами являются: раннее накопление железа в ретикулоэндотелиоцитах и значительное повышение уровня сывороточного ферритина ещё до повышения коэффициента насыщения трансферрина железом.

Неонатальный гемохроматоз – заболевание неустановленной этиологии. Характерной чертой клинической картины этого типа гемохроматоза является печеночная недостаточность у новорождённых. Кроме того, наблюдается задержка внутриутробного развития.

Болезнь быстро прогрессирует, приводя к смертельному исходу вскоре после рождения.

Вторичный гемохроматоз возникает при избыточном поступлении в организм железа (при длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).

Существует несколько видов вторичного гемохроматоза:

Развивается у людей, которые переносят неоднократные массивные гемотрансфузии по поводу хронических анемий.

К этой группе относятся пациенты с алкогольным циррозом печени, гемохроматозом африканского племени банту. Последний ранее назывался гемосидероз Банту. Его причиной является длительное и избыточное поступление в организм железа с алкогольными напитками, изготавливаемыми в специальных железных сосудах.

Развивается вследствие нарушений метаболизма железа при промежуточной талассемии, у больных циррозом печени после операции портокавального шунтирования, при хронических вирусных гепатитах В и С, при неалкогольном стеатогепатите, при закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии, при злокачественных новообразованиях.

Возникает при большой талассемии и некоторых видах дизэритропоэтической анемии.

Профилактика

Меры первичной профилактики гемохроматоза не существуют.

Важно как можно раньше установить диагноз, так как лечение гемохроматоза методом кровопусканий позволяет отсрочить или предотвратить появление цирроза печени и увеличить продолжительность жизни пациентов.

С этой целью проводится семейный и популяционный скрининг. В ходе проведения скрининга было установлено, что 78% мужчин (средний возраст 42 года) и 36% женщин (средний возраст 39 лет), являющихся родственниками пациентов с гемохроматозом, являются гомозиготными носителями мутации C282Y и имеют признаки перегрузки железом.

Первичное обследование всех родственников первой степени родства больного гемохроматозом проводится до достижения ими возраста 20 лет путем определения сывороточных показателей метаболизма железа (уровней железа, ферритина, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки, коэффициента насыщения ферритина железом).

При наличии лабораторных признаков нарушения метаболизма железа проводится генетическое тестирование с целью выявления мутаций C282Y и H63D.

Если пациент с гемохроматозом или его родственник в возрасте до 40 лет являются гомозиготными носителями мутации C282Y и у них выявлены лабораторные признаки нарушения метаболизма железа, то им рекомендуется проведение кровопусканий.

Если возраст пациента с гемохроматозом или его родственников больше 40 лет, и они являются гомозиготными носителями мутации C282Y, то им производится биопсия печени с целью установления степени ее перегрузки железом.

Биопсия печени проводится также при необходимости подтверждения диагноза и определения стадии заболевания.

Даже при отсутствии в биоптате данных за гемохроматоз родственники пациентов нуждаются в наблюдении с определением железосвязывающей способности сыворотки крови каждые 6-12 месяцев.

При первых признаках заболевания (коэффициент насыщения ферритина железом более 40%), показано проведение кровопусканий.

Симптомы гемохроматоза

Типичные симптомы гемохроматоза проявляются, когда уровень железа в организме достигает критической отметки в 20-40 грамм. Поскольку заболевание развивается очень медленно, то первые тревожные звоночки могут появиться, как правило, к 40-60 годам. На начальных этапах у больных наблюдаются:

повышенная утомляемость, слабость;
потеря веса;
снижение либидо;
боль в правом подреберье (характерный признак поражения печени);
болевые ощущения в суставах;
сухость и шелушение кожи.

Симптомами прогрессирующего гемохроматоза являются:

нездоровая пигментация кожи;
желтушный оттенок глазных белков;
выпадение волос на теле и голове;
деформация ногтевых пластин (становятся вогнутыми);
артропатия сначала мелких, а затем и крупных суставов с последующим нарушением их подвижности.

У женщин в этот период может наблюдаться задержка овуляции или полное прекращение месячных. В запущенных случаях – бесплодие. У мужчин отмечается аномальное увеличение молочных желез, атрофия яичек, а впоследствии – импотенция.

Диагностика гемохроматоза

Диагностика гемохроматоза осуществляется преимущественно лабораторными методами. Основными критериями для подтверждения данного диагноза являются определение уровня железа и железосодержащих белков в плазме крови, а также скорость выведения этого металла с мочой.

Очень часто также применяется биопсия печени и кожи с целью обнаружения специфического пигмента гемосидерина, выделяющегося при распаде гемоглобина.

В отдельных случаях, когда имеет место поражение внутренних органов, врач может назначить ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ печени, рентгенографию суставов и др.

Лечение гемохроматоза

Лечение гемохроматоза – процесс длительный и сложный, осуществляемый в течение всей жизни больного. О полном выздоровлении в данном случае речь не идет, однако при современном уровне развития медицинской науки течение болезни можно существенно замедлить и тем самым облегчить состояние пациента.

При этом заболевании на стадии манифестации с системным накоплением железа (почки, печень, поджелудочная железа, сердце, суставы и другие органы) продолжительность жизни может составлять 4-5 лет. Если же гемохроматоз вовремя диагностировать и помешать его развитию, то течение заболевания в большинстве случаев доброкачественное и может протекать в стадии компенсации десятки лет.

Кровопускание / гирудотерапия (лечение пиявками). Эти радикальные методы, широко применяющиеся уже не одно столетие, актуальны и по сей день. Поскольку сам организм не способен избавиться от излишков железа, то дедовские способы оказываются как нельзя кстати.

Поначалу у больного сливают по 0,5 литров крови еженедельно, при этом осуществляя контроль за его состоянием. Как только у пациента возникают первые признаки анемии, процедуру выполняют реже, а при необходимости делают перерыв на 3 месяца. Заканчивается курс кровопускания, когда результаты биопсии печени показывают оптимальное содержание железа в тканях этого органа.

При терапии гемохроматоза обязательно применяется плазмаферез, в процессе которого из плазмы крови удаляются токсические вещества. Схожим образом осуществляется и процедура гемосорбции, при которой больному вводится специальный сорбент, поглощающий токсины и выводящийся затем из организма естественным образом.
Медикаментозная терапия гемохроматоза заключается в использовании специальных препаратов, связывающих ионы железа и мешающих ему усваиваться в организме.
Лечение гемохроматоза предполагает также назначение специальнойдиеты, при которой больному настоятельно рекомендуется исключить из рациона главные пищевые источники железа: мясо, печень, яблоки шпинат, гречка и ряд других. Это правило распространяется также на различные препараты и мультивитаминные комплексы, обогащенные железом или витамином С. Последний способствует лучшему усвоению этого металла в тонком кишечнике, что для больных гемохроматозом крайне нежелательно.

Поскольку гемохроматоз является генетически обусловленным заболеванием, стопроцентной защиты от него не существует в принципе. Единственный способ обезопасить себя от его разрушительного влияния – регулярно проходить медицинское обследование и сдавать соответствующие анализы. Особенно это касается тех, у кого есть ближайшие родственники с подобным синдромом.

Перегрузка железом

Перегрузка железом (МКБ 10:E83.1– Нарушения обмена железа) – состояние, характеризующееся избыточным накоплением данного микроэлемента в органах и тканях, что сопровождается:

– дегенеративно-дистрофическими изменениями и фиброзной трансформацией вовлеченных в процесс органов и тканей;

– необратимыми нарушениями структуры и функций печени, сердца, поджелудочной железы и других органов эндокринной системы.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

– Подключено 300 клиник из 4 стран

– 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN – 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место – 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

В соответствии с основным механизмом развития перегрузки железом (или, синоним – гемохроматоз) выделяют первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) гемохроматозы [4,10].

Наследственный гемохроматоз (НГ) – полисистемное заболевание, в основе которого лежат генетически обусловленные нарушения метаболизма железа, приводящие к его избыточному накоплению в организме и токсическому повреждению органов и тканей [4,10].

В соответствии с установленным генетическим дефектом и характерной клинико-лабораторной картиной заболевания выделяют 4 типа наследственного гемохроматоза [3,4,]:

I тип – наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, обусловлен мутациями гена HFE, расположенного на 6 хромосоме. Наиболее часто (у 87-90% больных) регистрируется мутация С282Y – замена цистеина на тирозин в 282-ой аминокислоте. Реже встречается мутация Н63D – замена цитидина на гуанин в 63-ей аминокислоте [4,10];

II тип – ювенильный гемохроматоз встречается редко, обусловлен мутациями гена, ответственного за синтез гепсидина [4,12];

III тип – генетическую основу составляют мутации гена, кодирующего синтез рецептора для трансферрина [4,12,13];

IV тип – генетическую основу составляют мутации гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина [4,13].

Из 4 представленных типов НГ наиболее распространенным и изученным является тип I (HFE-ассоциированный или классический гемохроматоз).

Вторичная или приобретенная перегрузка железом развивается вследствие многократных трансфузий эритроцитарной массы и/или наличия неэффективного эритропоза, характерного для больных с некоторыми формами наследственных гемолитических анемий (β-талассемия, серповидно-клеточная анемия) и миелодиспластическими синдромами. Каждая трансфузия 250 мл эритроцитной массы, полученная из 420 мл донорской крови, содержит 200 мг железа, которое освобождается макрофагами селезенки и печени и рециркулирует в организме реципиента. Соответственно, после 20 гемотрансфузий содержание железа в организме реципиента увеличивается, по-меньшей мере, вдвое. Избыток железа, не использованный для нужд эритропоэза, доставляется трансферрином в гепатоциты для длительного хранения. Регулярные гемотрансфузии приводят к переполнению железом емкостей трансферрина и клеток печени и, как результат, появлению в плазме крови NTBI, накоплению железа в органах, не предназначенных для хранения запасов железа, в том числе в сердце, что ведет к развитию токсической кардиомиопатии. Последняя проявляется аритмиями, нарушением сократительной способности сердца и служит основной причиной смерти больных большой β-талассемией, с раннего детства получающих регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы. Другими клиническими последствиями посттрансфузионной перегрузки железом являются развитие фиброза/цирроза печени, сахарного диабета и других эндокринопатий [4,12,14].

Этиология и патогенез

Железо – необходимый микроэлемент, играющий ключевую роль в процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток. Вместе с тем, избыточное содержание железа сопряжено с цитотоксическими эффектами, которые обусловлены способностью железа, как металла с переменной валентностью, запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к перекисному окислению липидов (ПОЛ) биологических мембран, токсическому повреждению белков и нуклеиновых кислот. Таким образом, как дефицит, так и перегрузка железом имеют катастрофические последствия для организма, поэтому содержание данного микроэлемента жестко регулируется [1,2,3,4,5].

В организме здорового человека содержится около 3 – 5 г железа, из которого большая часть – 2100 мг железа, входит в состав клеток крови и костного мозга. Практически все метаболически активное железо находится в связанном с белками состоянии; свободные ионы железа могут присутствовать в крайне низких концентрациях. В физиологических условиях ежедневно теряется не более 0,05% (< 2,5 мг) от общего количества железа. Эти потери включают железо, удаляющееся со слущивающимся эпителием кожи и желудочно-кишечного тракта, с потоотделением. Столько же (1-2 мг) железа ежедневно всасывается в кишечнике.

Для эритропоэза требуется ежедневно около 20-30 мг железа, тогда как ежедневное поступление пищевого железа из кишечника составляет всего 1-2 мг. Необходимые 20-30 мг железа ежедневно возвращаются в циркуляцию макрофагами селезенки и печени. Этот процесс носит название «рециркуляции железа» и имеет гораздо большее физиологическое значение, чем всасывание железа в кишечнике [1,2,3].

Процессы всасывания, рециркуляции и хранения запасов железа регулируются специальным гормоном – гепсидином, который продуцируется клетками печени. В физиологических условиях продукция гепсидина клетками печени регулируется уровнем железа в крови и степенью оксигенации ткани печени. При патологических условиях продукция гепсидина регулируется провоспалительными цитокинами, из которых главную роль играет интерлейкин-6 [3,6,7]. На экспериментальных моделях и добровольцах было показано, что внутривенное введение провоспалительных цитокинов (ТНФ, ИЛ-6) сопровождается повышением продукции гепсидина с последующим развитием гипоферремии и железодефицитного эритропоэза, а при длительном воздействии повреждающих факторов – развитием анемии, механизм которой идентичен таковому при анемии воспаления (или анемии хронических заболеваний) [1,3,8,9]. В организме человека отсутствуют физиологические механизмы выведения железа, в соответствии с этим нарушение механизмов регуляции гомеостаза железа, избыточное всасывание или парентеральное поступление железа быстро приводят к развитию перегрузки железом [1,6,].

Эпидемиология

Распространенность наследственного гемохроматоза (НГ) варьирует от 1 : 250 индивидуумов, проживающих в Северной Европе, до 1 : 3300 – среди черного населения США и стран Африки. При проведении генетического скрининга было установлено, что гомозиготная мутация гена HFE регистрируется у 1 из 500 обследованных, тогда как число клинически установленных случаев НГ составляет 1 : 5 000 [4,10,11]. Таким образом, значительное количество случаев заболевания не распознается или диагностируется поздно, на стадии необратимого поражения внутренних органов (цирроз печени, сахарный диабет, дилатационная кардиомиопатия).

Клиническая картина

Cимптомы, течение

– признаки поражения печени: немотивированное повышение и/или симптомы портальной гипертензии: асцит, гепатоспленомегалия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка;

– симптомы поражения сердца: экстрасистолия, мерцательная аритмия и другие нарушения ритма, нарушение сократительной способности сердца, как проявление токсической кардиомиопатии;

– поражение суставов: упорные артралгии, наиболее часто вовлекаются пястно-фаланговые суставы, реже – коленные, тазобедренные, локтевые; постепенно развивается тугоподвижность суставов;

Диагностика

При первичном обследовании больных с подозрением на гемохроматоз рекомендуется обращать внимание на наличие немотивированной слабости, утомляемости, болей в правом подреберье, артралгий, снижение либидо, импотенцию, гиперпигментацию кожи, нарушения ритма сердца, сахарный диабет.

Рекомендуется проводить осмотр, включающий измерение роста и массы тела, оценку состояния кожных покровов и костно-суставной системы; выявление гепатоспленомегалии, признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

– стойкое повышение содержания сывороточного ферритина (свыше 1000 мкг/л) в отсутствии очевидного воспалительного, деструктивного или опухолевого процесса;

– повышенная экскреция железа с мочой (спонтанная и индуцированная введением дефероксамина – «десфераловый тест»).

– магнитно-резонансная томография печени и сердца по специальной программе Т2* позволяет выявить накопления железа на доклинической стадии.

Лечение

Хелаторы – лекарственные препараты, обладающие способностью связывать и выводить из организма избыточное железо. Согласно современной концепции, больные получающие регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы нуждаются в проведении адекватной хелаторной терапии, целью которой служит элиминация потенциально токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве (NTBI), снижение общих запасов железа в организме, что позволит предотвратить токсические эффекты свободного железа [15, 16, 17,18,19].

В Российской Федерации в настоящее время зарегистрирован 1 лекарственный препарат – хелатор железа: деферозирокс (Эксиджад). Деферазирокс является пероральным хелатором железа, период полувыведения которого составляет 8-16 часов, что позволяет принимать данный препарат 1 раз в день. Клинические исследования показали, что деферазирокс способен контролировать токсичный пул лабильного железа плазмы и удалять отложения железа из ткани печени и сердца.

– с наследственной патологией эритрона: талассемия, серповидно-клеточная болезнь и другие редкие формы наследственных гемолитических анемий;

– с миелодиспластическими синдромами (МДС) низкой степени риска (рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, 5q-синдром), с ожидаемой продолжительностью жизни более 1 года;

2) наличие доказанной перегрузки железом у больных гемобластозами или МДС, ожидающих проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток.

У больных с низкой трансфузионной нагрузкой (<2 единиц эритроцитной массы в месяц) назначение деферазирокса в дозе 20 мг/кг/сут является достаточным для снижения содержания железа в ткани печени. У больных со средней (2-4 единицы/месяц) и высокой (>4 единиц/месяц) трансфузионной нагрузкой эффективными дозами деферазирокса являются 30 мг/кг/сут и 40 мг/кг/сут, соответственно. Выбор начальной дозы деферазирокса определяется терапевтической целью: поддержание нейтрального баланса железа или достижение отрицательного баланса железа, т.е. обеспечение активного выведения железа из организма (рис.1). При снижении СФ до 800-1000 мкг/л рекомендуется снизить дозу препарата до 5-10 мг/кг/сут для сохранения нейтрального баланса железа. В случае снижения СФ

Необходимость в проведении хелаторной терапии у трансфузионно-зависимых больных сохраняется до тех пор, пока продолжается гемотрансфузионная терапия и/или пока перегрузка железом остается клинически значимой. Лечение, как правило, хорошо переносится; из побочных эффектов следует отметить желудочно-кишечные расстройства, преходящие кожные высыпания и небольшое повышение уровня сывороточного креатинина. В редких случаях, при назначении высоких доз деферазирокса наблюдается стойкое повышение креатинина, требующее коррекции дозы хелатора.

У больных, ожидающих аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток, хелаторная терапия проводится до момента трансплантации. В посттрансплантационном периоде назначение деферазирокса не рекомендуется, так как в сочетании с иммуносупрессивной терапией существенно возрастает риск токсического повреждения почек.

Рисунок 1. Схема коррекции дозы деферазирокса в зависимости от терапевтической цели (СФ – сывороточный ферритин; LIC – содержание железа в ткани печени)

Для контроля эффективности хелаторной терапии необходимо мониторировать показатели, отражающие степень перегрузки железом. Наиболее доступным является определение сывороточных показателей метаболизма железа – ферритина, ОЖСС, НТЖ.

Кратность определения этих показателей – ежемесячно в ходе подбора дозы хелатора, далее каждые 3-6 месяцев в зависимости от терапевтической цели.

Мониторинг содержания железа в печени и сердце проводится с помощью МРТ в режиме Т2* с частотой 1 раз в год у больных с умеренной и тяжелой перегрузкой железа.

По показаниям проводятся исследование костного мозга и биопсия печени с последующими морфологическими и гистохимическими исследованиями, а также количественным анализом содержания железа в ткани печени (при тяжелой перегрузке железом – ежегодно).

С целью контроля безопасности хелаторной терапии необходимо проводить следующие исследования:

креатинин сыворотки – дважды до начала терапии деферазироксом и далее ежемесячно;
содержание белка в моче (общий анализ мочи) – ежемесячно;
активность АЛТ, АСТ – ежемесячно;
контроль зрения и слуха – до начала хелаторной терапии и далее ежегодно;
рост и масса тела – ежегодно у пациентов до 18 лет.

Принципы хелаторной терапии у детей аналогичны таковым у взрослых. Начальная доза дефероксамина у детей составляет 20-30 мг/кг/сут. Учитывая влияние данного лекарственного препарата на рост ребенка, начало лечения возможно в возрасте старше 3 лет, при этом необходимо тщательно контролировать рост ребенка. В случае замедления темпов роста необходимо снизить дозу дефероксамина или перейти на деферазирокс, который может использоваться у детей старше 2 лет. Начальная доза деферазирокса у детей составляет 20 мг/кг/сут внутрь. При необходимости доза может быть постепенно (с шагом 5 мг/кг/сут) повышена до максимальной, составляющей 40 мг/кг/сут. Контроль эффективности и безопасности хелаторной терапии проводится в соответствии с теми же принципами, что и у взрослых.

Информация

Источники и литература

Клинические рекомендации Национального гематологического общества
1. 1. Sussman H.H. Iron in cancer. Pathobiology. 1992, 60, p. 2-9. 2. Finch C.A., Huebers H.A. Iron metabolism. Clin. Physiol.Biochem. 1986, 4, p. 5-15. 3. Лукина Е.А., Деженкова А.В. Метаболизм железа в норме и при патологии // Клиническая онкогематология – 2015. – №4. – С.355-361 4. Adams PC. Hemochromatosis. Clin Liver Dis 8: 735-753, 2004. 5. Cabantchik Z. Y., Brener W, Zanninelili G. LPY-labile plasma iron in iron overload. Best Pract Res Clin Haematol 18: 277-287, 2005. 6. Denz H., Orth B., Huber P. at al. Immune activation and anemia of chronic disorders. Blood. 1993, 81, p. 1404-1409. 7. Ganz T. Hepcidin – a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol 18: 171-182, 2005. 8. Ilickstein H, El R. B., Shvartsman M, Cabantchik Z. Y. Intracellular labile iron pools as direct targets of iron chelators: a fluorescence study of chelator action in living cells. Blood 106: 3242-3250, 2005. 9. Means R.T,, Krantz S.B. Progress in understanding the pathogenesis of anemia of chronic disease. Blood, 1992, 80, 1639-1644. 10. Kuntz E., Kuntz H-D. Haemochromatosis. In: “Hepatology – Principles and Practice”. 2002, Springer-Verlag Berlin, p.556-565. 11. Mims MP, Guan Y, Pospisilova D, et al. Identification of a human mutation of DMT 1 in a patient with microcytic anemia and iron overload. Blood 103: 1337-1342, 2005. 12. Ponka P. Tissue-specific regulation of iron metabolism and heme synthesis: distinct control mechanisms in erythroid cells. Blood 89: 1-25, 1997. 13. Porter J.B. Monitoring and treatment of iron overload: state of the art and new approaches. Sem.Hematol. 2005. v.42, 2, suppl. 1, p.14-18. 14. Roetto A, Camaschella C. New insights into iron homeostasis through the study of non-HFE hereditary haemochromatosis. Best Pract Res Clin Haematol 18: 235-250, 2005 15. Sarigianni M, Liakos A, ,Vlachaki E, Paschos P. et al. Accuracy of magnetic resonance imaging in diagnosis of liver iron overload: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Jan;13(1):55-63.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2014.05.027. Epub 2014 Jun 30 16. Xia S, Zhang W, Huang L, Jiang H. Comparative efficacy and safety of deferoxamine, deferiprone and deferasirox on severe thalassemia: a meta-analysis of 16 randomized controlled trials. PLoS One. 2013 Dec 23;8(12):e82662. doi: 10.1371/journal.pone.0082662. 17. Maggio A, Filosa A, Vitrano A, et al. Iron chelation therapy in thalassemia major: a systematic review with meta-analyses of 1520 patients included on randomized clinical trials. Blood Cells Mol Dis. 2011 Oct 15;47(3):166-75. doi: 10.1016/j.bcmd.2011.07.002. 18. Taher A, Cappellini MD, Vichinsky E, et al. Efficacy and safety of deferasirox doses of >30 mg/kg per d in patients with transfusion-dependent anaemia and iron overload. Br J Haematol. 2009 Dec;147 (5):752-9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07908.x. 19. Bollig C1, Schell LK, Rücker G, et al. Deferasirox for managing iron overload in people with thalassaemia. Cochrane Database Syst Rev.2017, Aug.,15;8, CD007476 doi: 10.1002/14651858.CD007476.pub3.
Информация

Авторы и эксперты:
Лукина Е.А. 1 , д.м.н., профессор, зав. отделением орфанных заболеваний
Сметанина Н.С. 2 , д.м.н. профессор, зам. Директора
Цветаева Н.В. 1 , к.м.н., ведущий научный сотрудник
Михайлова Е.А. 1 д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник
Сысоева Е.П. 1 , к.м.н., старший научный сотрудник

2. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва

Рекомендации обсуждены на заседании Проблемной комиссии по гематологии (март 2018г).

ИЛ-6 – интерлейкин 6 Ген HFE – ген, кодирующий структуру белка наследственного гемохроматоза 1 типа ЭКГ – электрокардиограмма УЗИ – ультразвуковое исследование
Похожие записи: